MAPK6-AKT信号通路促进肿瘤生长及对mTOR激酶阻断的耐药性-盎真小谈

丝裂原活化蛋白激酶 6 (MAPK6) 是一种非典型 MAPK。它在调节癌症生长中的作用仍不清楚。有报道称 MAPK6 直接激活 AKT 并诱发致癌结果。近日，来自休斯顿贝勒医学院分子与细胞生物学系和中山大学第一附属医院胃肠外科中心的一个研究小组发现，MAPK6可以通过激活AKT而独立于mTORC2促进肿瘤发展。相关研究内容发表在《Science Advances》杂志上，标题为“MAPK6-AKT信号促进肿瘤生长和对mTOR激酶阻断的抵抗”

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研究内容

本研究报道，MAPK6的过表达会诱发致癌结果，包括“正常”上皮细胞转变为非贴壁依赖性生长和以AKT依赖性方式促进癌细胞生长。 MAPK6 在 S473 中被磷酸化，与 AKT 的主要 S473 激酶结合，而 AKT 是雷帕霉素 (MTOR) 复合物 2 的机制靶点。

因此，除了抑制细胞生长外，抑制MAPK6对肿瘤细胞阻断mTOR激酶也有很大的敏感性。 MAPK6-AKT通路可能是肿瘤对mTOR激酶抑制剂产生耐药性的主要通路，这可能是mTOR激酶抑制剂临床应用缺乏显着进展的原因之一。我们认为 MAPK6 可以通过激活 AKT 促进肿瘤发生。靶向 MAPK6，无论是单独作用还是与 mTOR 激酶抑制剂联合作用，都可能为癌症提供有效的治疗方法。

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以往对MAPK6生物学的研究有限，主要集中在对癌细胞迁移/侵袭/转移的调控。 MAPK6还可以促进宫颈癌细胞的生长，但可以抑制黑色素瘤和肝内胆管癌细胞的增殖。迄今为止，MAPK6是否发挥促癌或抑癌作用似乎与肿瘤类型或癌细胞有关。

为了研究 MAPK 6 如何调节人类癌症，研究人员使用了六种常见的人类癌细胞系，代表四种不同的癌症类型，包括前列腺癌（PC3 和 DU 145）、乳腺癌（MCF7 和 SUM 159)、卵巢癌 (OVCA 433) 和非小细胞肺癌 (H 1299)。两株永生化正常人上皮细胞系 PNT1A 和乳腺上皮细胞系 MCF10A 也用于测试 MAPK6 的肿瘤抑制活性。证明MAPK 6的过表达不仅可以将人上皮细胞系转化为不依赖贴壁生长的细胞系，还可以促进5种肿瘤细胞系（PC3、DU145、SUM159、H1299和OVCA433）的生长)，包括与锚定无关的增长。

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这些数据清楚地定义了 MAPK 6 在所有七种细胞系中异位高表达的潜在致癌和促肿瘤活性。因此，在包括内源性 MAPK6（MCF7 和 SUM159）、前列腺癌 PC3 和非小细胞肺癌 H1299 在内的四种肿瘤细胞系中，MAPK 6 的基因敲除会抑制细胞生长和/或异种移植物生长。影响。

研究意义

MAPK6 似乎是 AKT 的 S473 激酶，独立于 mTORC2。在抑制 MAPK 6（基因敲除）和 mTOR 激酶活性（使用 pp242 或 INK128）的同时，它还抑制 AKT 磷酸化和癌细胞生长，包括锚非依赖性生长。这支持了 MAPK6 和 mTORC2 在 S473 和 T308 上独立并协同磷酸化 AKT 以促进肿瘤生长的观点。

该结果也有力地支持了本文中描述的 MAPK6 的原癌作用。 MAPK6 mRNA 表达与特定癌症类型（包括 LUAD、MESO、UVM 和乳腺癌）的存活率和存活率呈负相关。这提出了阻断MAPK6的前景，无论是单独使用还是与mTOR抑制剂联合使用，都将成为治疗MAPK6高表达癌症的有效方法。我们的研究值得进一步研究和开发MAPK 6的特异性抑制剂并测试其在治疗人类癌症中的作用，特别是联合疗法，例如联合抑制mTOR激酶。

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MAPK6-AKT信号通路促进肿瘤生长及对mTOR激酶阻断的耐药性

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