简介：肺癌是临床上常见的恶性肿瘤。大致可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两种。肺癌可根据以下方式进行划分：组织学类型、治疗方案、预后效果。但主要的分类方法是基于组织病理学。非小细胞肺癌包括鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌和某些类型的粘液腺。临床上最常见的肺癌类型是非小细胞肺癌，约占80%～85%。非小细胞肺癌的预后 与小细胞肺癌相比，它应该更好，因为它有更多的治疗方法。目前的治疗方法包括手术、放疗、化疗、靶向药物治疗、免疫治疗等。最近，科学家们发现了一种可以有效治疗这种癌症的新方法。

非小细胞肺癌 (NSCLC) 是人类最常见的肺癌类型。一些非小细胞肺癌患者接受一种称为免疫检查点阻断 (ICB) 的疗法，该疗法通过激活处于“耗尽”状态并停止工作的 T 细胞免疫细胞亚群来更有效地杀死癌细胞。死癌细胞。然而，只有约 35% 的非小细胞肺癌患者会对这种 ICB 治疗产生影响。最近，麻省理工学院生物系 Stefani Spranger 实验室的一组研究团队探索了这种耐药性背后的机制。他们研究的目的是开发新疗法以更好地治疗非小细胞肺癌患者。在这项研究中，由博士后研究员 Brendan Horton 领导的团队揭示了 T 细胞对 ICB 没有反应的原因，并提出了一个非常可行的解决方案。

长期以来，科学家们一直认为，当T细胞在过度刺激或长时间工作以对抗肿瘤后突然停止工作并变得疲惫时，这种情况是由肿瘤引起的。这就是医生使用ICB治疗癌症的原因，因为ICB可以激活肿瘤中耗尽的T细胞。然而，霍顿的新实验表明，一些抗 ICB T 细胞甚至在进入肿瘤之前就停止工作。这些T细胞的能量实际上并没有耗尽，而是由于淋巴结中T细胞的早期出现。基因表达已经改变并变得功能失调。一旦这些T细胞被激活，它们就会分化成特定的功能状态，这可以通过它们独特的基因表达模式来区分.

该研究的资深作者斯普兰格说：“导致 ICB 耐药的功能失调状态出现在 T 细胞进入肿瘤之前的概念是相当新颖的。这种状态实际上是一个预设。T 细胞在进入肿瘤之前对治疗没有反应。因此，ICB疗法是通过重新激活肿瘤中疲惫的T细胞来起作用，但效果不大可能有效。这表明ICB不同于其他T细胞。细胞免疫疗法的组合可能是一种更有效的方式来帮助免疫系统可以对抗这种类型的肺癌。”

为了确定为什么某些肿瘤对 ICB 具有抗性，Horton 和研究小组在鼠非小细胞肺癌模型中研究了 T 细胞。研究人员对反应性和非反应性 T 细胞的信使 RNA 进行了测序，以确定 T 细胞之间的任何差异。在科赫研究所尖端研究项目的部分支持下，他们使用了一种名为 Seq-Well 的技术，该技术由科赫研究所成员 J. Christopher Love 的实验室开发，由 E. St. Laurent 开发。 Raymond A. 和 Helen E. St. Laurent 化学工程教授也是这项研究的合著者。这项技术使科学家能够对单个细胞进行快速的基因表达分析，从而使 Spranger 和 Horton 能够非常详细地观察这些 T 细胞的基因表达模式。

Seq-Well 揭示了反应性和非反应性 T 细胞之间的不同基因表达模式。这些差异可能是ICB耐药的根本原因，而这些差异是由T细胞的特殊功能状态决定的。

现在 Horton 和他的同事对为什么某些 T 细胞对 ICB 没有反应有了可能的解释，他们决定看看它们是否可以帮助抗 ICB T 细胞杀死肿瘤细胞。在分析无反应 T 细胞的基因表达模式时，他们注意到这些 T 细胞对某些细胞因子（控制免疫系统活动的小蛋白）受体的表达较低。为了应对这种情况，他们使用额外的细胞因子来治疗小鼠模型中的肺部肿瘤。因此，以前无反应的 T 细胞能够对抗肿瘤，这意味着细胞因子疗法可以预防甚至逆转这种功能障碍。



人类患者的细胞因子疗法目前并不安全，因为细胞因子会引起严重的副作用和一种称为“细胞因子风暴”的反应，这会导致严重的发烧、炎症、疲劳和恶心。然而，科学界仍在试图弄清楚如何安全地将细胞因子注射到特定的肿瘤中。未来，斯普兰格和霍顿认为，细胞因子疗法有望与ICB联合使用。霍顿说：“这可能会转化为一种有助于提高非小细胞肺癌反应率的治疗方法。”

斯普兰格还认为，这项研究的结果将帮助他们开发出更多创新的癌症治疗方法，尤其是因为科学家们一直关注的 T 细胞衰竭远远超出了 T 细胞功能状态可能在癌症中发挥的早期作用。

她说：“如果T细胞在早期功能失调，ICB就不会起作用，所以我们需要超越原来的局限，更有效地思考。有更多的实验表明，T细胞的细胞因子的功能状态实际上起到了决定性的作用。” “在癌症治疗中发挥着非常重要的作用，其他实验室也在努力证实这一点。这意味着细胞因子疗法可能是除ICB以外的非小细胞肺癌患者的一种治疗方法。”

研究人员使用免疫荧光技术拍摄肿瘤图像，这使他们能够用荧光标记的抗体或染料对组织切片进行染色。蓝色表示细胞核，绿色表示肿瘤区域，红色表示T细胞

这组科学家的这一研究成果被记录在《科学免疫学》一篇题为“缺乏CD8+ T细胞效应分化”“During priming mediumes checkpoint blockade resistance in non-small cell lung cancer”的文章中：